宫腔粘连（intrauterine adhesion,IUA）是由于频繁的宫腔操作和感染等原因导致子宫腔出现部分或完全粘连的一种妇科疾病，主要表现为月经减少、闭经、不孕和周期性腹痛等，本质是内膜纤维化。

宫腔镜粘连松解术是治疗宫腔粘连的首选，但术后复发屡见不鲜

随着医疗技术的进步，IUA的诊疗也有一定的提升，目前宫腔镜是诊断IUA的金标准。宫腔镜粘连松解术是首选手术方法，目的在于恢复宫腔的正常容积和形态。同时辅以药物促进子宫内膜的修复，但该手术存在很大局限性，无法从根本上修复损伤的内膜，术后再度粘连复发的情况屡见不鲜。因此，寻求有效修复粘连内膜并且同时能预防术后粘连复发的治疗策略具有重要的意义。

近年来针对IUA的动物和临床试验均证明了干细胞修复受损子宫内膜的作用，为IUA的治疗提供了新的治疗方针。

利用干细胞修复受损子宫内膜成为新选择

干细胞是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，能够分化成肌肉细胞、神经细胞、脂肪细胞等其他细胞，进而形成组织、器官乃至完整的个体。根据个体发育阶段来分，干细胞有两种类型：来自胚泡阶段的胚胎干细胞和来源于机体可再生组织的成体干细胞。

成体干细胞易从人体各种组织中提取、体外增殖能力强、低免疫原性，成为干细胞治疗的主要选择。 

近期研究表明，干细胞可通过免疫调控、趋化损伤部位、分化替代及旁分泌作用来重建子宫内膜组织，改善子宫内膜功能，是IUA患者的新希望。

子宫内膜来源的干细胞

人类子宫内膜的功能层是一种高度再生的组织，在女性生育期经历每月一次的生长、分化和脱落周期。而基底层的功能则是在月经后快速生成新的子宫内膜。许多实验证实了基底层中子宫内膜干/祖细胞的存在，包括上皮干细胞、子宫内膜间充质干细胞（endometrial mesenchymal stem cells,eMSCs）、内皮祖细胞，这些细胞在月经周期中被激活，参与到功能层的再生过程中。由于与子宫组织同源性高、易获得等原因，子宫内膜源性干细胞在子宫再生中的应用迅速增长。

研究人员Yin等用激素刺激小鼠的月经观察生殖周期不同阶段的子宫组织切片，发现一组子宫间质来源的CD34+KIF4+干细胞从子宫内膜间质迁移到上皮细胞层，取代月经期间脱落的组织，进而证实CD34+KLF4+间质干细胞直接促进子宫内膜再生。

Wang等将eMSCs联合雌激素应用于IUA患者和子宫内膜损伤大鼠模型，发现联合作用组子宫内膜新形成的腺体数量增加，纤维化标志物转化生长因子β1( transforming growth factor-β1.TGF-β1)、 MMP-9 降低，子宫内膜再生标志物表皮生长因子、血小板源性生长因子BB、细胞角蛋白、波形蛋白的表达均增高，提示eMSCs移植联合雌激素可进一步改善受损的子宫内膜。

骨髓来源的干细胞

骨髓间充质干细胞（bone marrowmesenchyml stem cell,BMSCs）是人们在哺乳动物的骨髓基质中发现的一种具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经及成肌细胞的多种分化潜能的细胞亚群。BMSCs治疗IUA的机制主要是通过旁分泌机制激活有关细胞调控、纤溶活动和促血管生成等的细胞因子，在增殖和血管生成过程之前通过调节免疫环境来影响子宫内膜行为，帮助子宫再生。

研究者Gao等将BMSCs通过尾静脉系统注射给严重IUA大鼠模型，治疗后内膜各层的细胞归巢和再增殖现象明显，纤维化显著减少，大鼠受孕率也明显提高。Xiao等构建了BMSCs负载的弹性聚癸二酸甘油（PGS）支架，在支架内BMSCs移植后可直接分化为子宫内膜间质细胞。

脐带源性干细胞

UC-MSCs是一种从脐带羊膜下、血管周围区和凝胶状基质中分离而来的，具有较强自我更新能力和多分化潜能的多潜能干细胞群，来源于发育早期的中胚层，具有易收集、免疫原性低、增殖潜力高的优点。一项Ⅰ期临床试验证实，将含有可生物降解胶原蛋白支架的UC-MSCs移植到复发性宫腔内（通过粘连分离）是有效的，26例IUA患者经粘连分离术后，进行了含有 1x10^7个UC-MSCs的胶原蛋白支架宫腔移植，在随访期内10例患者怀孕，其中8例正常分娩，1例妊娠晚期患者和1例妊娠7周患者发生了流产。

脂肪来源干细胞

脂肪来源干细胞（adipose derivedstem cells,ADSCs）与骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有相似的基因表达谱和三系分化潜能，但更易增殖。研究者Cil等将ADSCs和雌激素应用于IUA大鼠，发现ADSCs和激雌素通过IGF-1途径降低子宫内膜的炎症和纤维化，干细胞和激素联合应用显著上调了VEGF 表达，有利于子宫内膜血管再生和再上皮化。此外，部分ADSCs分化为基质样细胞，还能促进子宫内膜细胞和肌肉细胞的再生，刺激血管生成，利于获得较好的妊娠结局。干细胞局部注射使AS大鼠子宫内膜纤维化更少，且内膜的厚度增加幅度更大，而全身给药时干细胞归巢数量小。

经血来源干细胞

经血干细胞（menstrual stem cell,MenSCs）源自子宫内膜，与骨髓、脂肪来源的间充质干细胞相比，其获取过程是非侵入性，供者更容易接受，也没有伦理道德的限制。生育期的健康女性每年可贡献约12次经血，为科研和临床提供了充足的细胞来源。从安全性来讲。目前报道显示MenSCs不会导致癌化或过敏等反应。

研究者Ma等从一组难治性IUA不孕妇女（12 例，年龄22~40岁）月经血液中分离自体MenSCs，在体外扩增到治疗量后再移植回她们的子宫中，随后进行激素替代治疗。该临床研究结果显示，自体MenSCs宫内移植可使难治性IUA患者子宫内膜再生，子宫内膜厚度显著改善，月经持续时间逐渐恢复正常；12例患者中5例临床妊娠，妊娠率41. 7%；未见不良反应发生。

IUA是妇科常见的、严重危害生育功能并且治疗效果较差的宫腔疾病。干细胞技术的应用使子宫内膜基底层的修复及子宫内膜再生成为可能，为IUA患者带来新的希望。

来源：《现代妇产科进展》2023年

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